La famiglia Sclafani ha origini antichissime e risale all'epoca di Carlo Magno, il quale concesse a un prode cavaliere, Ardizzone De Esclafan Villa, alcune tenute in Lombardia.  Un discendente di quest'ultimo, Giovanni Sclifano, venuto in Sicilia a seguito dei Normanni e avendo combattuto al servigio del re, Guglielmo il Malo (re di Sicilia dal 1154 al 1166), ottenne il Castello di Mergerio. Gli successero Goffredo e Giacomo, il quale decise di tornare in Lombardia e il feudo, che comprendeva Chiusa e Ciminna, passò a Giovanni Antonio Sclafani.

Gli successe il figlio Matteo (1290- 1354). Egli fu Maestro Razionale del Regno, uomo rude e combattivo, giusto e devoto alla Chiesa. Va ricordato per aver fatto costruire a Palermo, nella prima metà del '300 notevoli opere pubbliche, come la chiesa di San Nicolò alla Kalsa, Sant'Agostino, Santa Chiara e Palazzo Sclafani.

Alla sua morte i beni vennero divisi alle sue tre figlie. Luigia, sposata a Guglielmo Peralta, ereditò il feudo di Chiusa. In tal modo Guglielmo Peralta ottenne la signoria del feudo.

I Peralta furono una famiglia molto potente, in Sicilia, nel XIV secolo. Va ricordato che Raimondo Peralta, Grande Ammiraglio del Regno di Sicilia nel 1338, conte di Caltabellotta dal 1337, sposò la Principessa Isabella d'Aragona di Sicilia, in seconde nozze. Sostenitori della fazione catalana nell'isola durante il regno aragonese, i Peralta furono i signori incontrastati del Val di Mazara nel XIV e XV secolo.  

Fra i discendenti si ricordano Guglielmo, signore di Sciacca, e Raimondo che fu Conte di Caltabellotta e di Sclafani, vicario del regno durante la reggenza di Maria di Sicilia.

Quando  Guglielmo I Peralta, già conte di Caltabellotta, sposò Luisa Sclafani divenne anche Barone di Chiusa. Da questo matrimonio nacquero Guglielmo e Matteo. 

Guglielmo II Peralta, detto "Guglielmone", sposò Eleonora D'Aragona. Sotto la reggenza di Maria di Sicilia, detta Maria D'Aragona (1377-1401), divenne uno dei quattro vicari reggenti del regno. 

Gli successe Nicolò I Peralta, che sposò Isabella Chiaramonte, annettendo il feudo di Bivona. A causa di alcuni scontri con Martino I di Sicilia, marito della regina Maria, fu esiliato a Sciacca dove morì intorno alla fine del 1393.

Gli successe il nipote Nicola II Peralta, che contrariamente allo zio si dimostrò fedele a Maria di Aragona. Egli sposò Isabella Luna, intorno al 1414, dalla quale ebbe due figli: Nicolò e Caterina, la quale sposò, nel 1434, Alfonso Cardona, Conte di Reggio.  

L'origine della famiglia Cardona risale alla cosiddetta Folch de Cardona, nobile famiglia catalana dell'epoca di Carlo Magno.

La famiglia Cardona arrivò in Sicilia nel 1282 quando gli aragonesi conquistarono la Sicilia. 

Durante il regno di Ferdinando e dell'imperatore Carlo V d'Asburgo i Cardona furono più volte eletti Vicerè di Sicilia e di Napoli.

La famiglia fece un nuovo passaggio in Sicilia con Antonio de Cardona, barone di Giuliana, il quale fu nominato Viceré di Sicilia (1416-1420) e Consigliere del Re. I suoi discendenti rimasero nell'isola e si divisero in vari rami, tra i quali i due principali furono quello dei conti di Collesano e quello dei conti di Reggio. I conti di Reggio possedettero in Sicilia la contea di Chiusa, Burgio e Calatamauro ed il marchesato di Giuliana.

La dinastia Cardona perdurò a Chiusa Sclafani fino al 1535, quando morto Alfonso, il controllo passò alla zia Caterina Cardona la quale aveva sposato Lorenzo Gioeni.

I Gioeni erano una famiglia nobile e principesca discendente dalla dinastia reale d'Angiò. Il loro capostipite Enrico o Arrigo d'Angiò, uccise in battaglia Manfredi di Sicilia. In seguito riceve da Carlo I d'Angiò, in moglie, la figlia del re Manfredi, Beatrice, che gli porta in dote alcune terre siciliane. Essi si stanziarono in Sicilia in seguito ai vespri e a causa dell'odio che i siciliani provavano per gli angioini cambiarono sia il nome, in Gioeni, che il blasone.

Nel feudo di Chiusa, l'ultimo rappresentante di tale dinastia fu Don Lorenzo Gioeni Cardona. Alla sua morte il feudo passò alla famiglia dei Colonna, quando la figlia di Don Lorenzo, Isabella, sposò Marco Antonio V Colonna.

I Colonna sono un'antica famiglia romana, il cui primo esponente documentato fu Pietro vissuto tra il 1078 e il 1108. Da allora si succedono 31 generazioni della famiglia che si dipanano in svariati rami. Nella storia di Chiusa Sclafani incide il ramo dei Colonna di Paliano.

La famiglia Colonna annovera tra i suoi rappresentanti numerosi cardinali, mecenati e persino Papi, il più importante dei quali è papa Martino V, al secolo Oddone Colonna (1417-1431).

Il casato perdurò, a Chiusa, dal tardo '500 fino al regime dei Vicerè.  

Durante questo periodo i Colonna, grandi mecenati, contribuirono allo sviluppo artistico del paese, che raggiunse il suo apogeo. In particolare, lo stesso Marco Antonio promosse la costruzione della Chiesa di San Sebastiano.

Il casato dei Colonna ebbe numerosi eredi, l'ultima dei quali fu Donna Margherita Colonna Gioeni. 

Il borgo, che inizialmente era formato da poche case situate ai piedi del castello, si espanse fino a raggiungere gli odierni quartieri di San Rocco, del Collegio e di San Michele contando in quel periodo più di 5.000 abitanti.